A. Defenisi
Kortisol plasma berlebihan menyebabkan suatu keadaan yang disebut dengan cushing syndrome, dimana aldosteron berlebihan menyebabkan aldosteronisme, dan androgen adrenal berlebihan menyebabkan virilisme adrenal. Sindrom ini tidak dijumpai dalam bentuk murni tetapi bisa mempunyai gambaran yang tumpang tindih.
A. Defenisi
Kortisol plasma berlebihan menyebabkan suatu keadaan yang disebut dengan cushing syndrome, dimana aldosteron berlebihan menyebabkan aldosteronisme, dan androgen adrenal berlebihan menyebabkan virilisme adrenal. Sindrom ini tidak dijumpai dalam bentuk murni tetapi bisa mempunyai gambaran yang tumpang tindih.
B. Etiologi dan Klasifikasi
Cushing melukiskan suatu sindrom yang ditandai dengan obesitas badan (truncul obesity), hipertensi, mudah lelah kelemahan, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. Sindrom ini dinamakan dengan sindrom cushing . Adapun klasifikasinya adalah sebagai berikut :
1. Hiperplasia Adrenal
a. Sekunder terhadap kelebihan produksi ACTH hipofisis, yaitu berupa disfungsi hipothalamik-hipofisa dan mikro dan makroadenoma yang menghasilkan ACTH hipofisis.
b. Sekunder terhadap Tumor non endokrin yang menghasilkan ACTH atau CRH, yaitu karsinoma Bronkhogenik, karsinoid Thymus, karsinoma pankreas, dan adenoma bronkhus.
2. Hiperplasia noduler adrenal, yaitu neoplasia adrenal berupa adenoma dan karsinoma
3. Penyebab eksogen atau iatrogenik yang disebabkan penggunaan glukokortikoid jangka lama penggunaan ACTH jangka lama
Tanpa mempertimbangkan etiologi semua kasus cushing sindrom endogen disebabkan oleh peningkatan sekresi hormon kortisol oleh adrenal. Pada kebanyakan kasus penyebabnya ialah :
1. Hiperplasia adrenal bilateral oleh karena hipersekresi ACTH hipofisis
2. Produksi ACTH oleh tumor non-endokrin
3. 20-25% pasien sindrom Cushing menderita neoplasma adrenal
4. Penyebab terbanyak adalah iatrogenik
C. Epidemiologi
Pada sindroma Cushing berupa sindroma ektopik ACTH lebih sering pada laki-laki dengan rasio 3:1, pada insiden hiperplasia hipofisis adrenal adalah lebih besar pada wanita daripada laki-laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga atau keempat.
D. Patofisiologi
Penyebab terjadinya hipersekresi ACTH hipofisis masih diperdebatkan. Beberapa peneliti berpendapat bahwa defek adalah adenoma hipofisis, pada beberapa laporan dijumpai tumor-tumor pada lebih 90% pasien dengan hiperplasia adrenal tergantung hipofisis. Disamping itu, defek bisa berada pada hipothalamus atau pada pusat-pusat saraf yang lebih tinggi, menyebabkan pelepasan CRH (Corticotropin Relasing Hormone) yang tidak sesuai dengan keadaan kortisol yang beredar. Konsekuensinya akan membutuhkan kadar kortisol yang lebih tinggi untuk menekan sekresi ACTH ke rentang normal. Defek primer ini menyebabkan hiperstimulasi hipofisis, menyebabkan hiperplasia atau pembentukan tumor. Pada waktu ini tumor hipofisis menjadi independen dari pengaruh pengaturan sistem saraf pusat dan/atau kadar kortisol yang beredar. Pada serangkaian pembedahan, kebanyakan individu yang hipersekresi ACTH hipofisis menderita adenoma (diameter <10mm;50% adalah 5mm atau kurang), tetapi bisa dijumpai makroadenoma (>10mm) atau hiperplasia difusa sel-sel kortikotropik.
Tumor nonendokrin bisa mensekresi polipeptida yang secara biologik, kimiawi, dan immunologik takk dapat dibedakan dari ACTH dan CRHdan menyebabkan hiperplasia bilateral. Kebanyakan dari kasus ini berkaitan dengan primitive small cell (Oat Cell) tipe dari karsinoma bronkogenik atau tumor timus, pankreas, ovarium, Ca. Medulla tiroid, atau adenoma Bronkus. Timbulnya sindrom Cushing bisa mendadak, terutama pada pasien dengan Ca. Paru, pasien tidak memperilahtkan gambaran klinis. Sebaliknya pasien dengan tumor karsinoid atau feokromositoma mempunyai perjalanan klinis yang lama dan menunjukkan gambaran Cushingoid yang tipikal Hiperpigmentasi pada penderita sindrom Cushing hampir selalu menunjukkan tumor ekstra adrenal, di luar kranium atau dalam kranium.
Tumor atau neoplasma adrenal unilateral dan kira-kira setengahnya adalah ganas (maligna). Pasien kadang-kadang mempunyai gambaran biokimia hipersekresi ACTH hipofisis, individu ini biasanya mempunyai mikro atau makronudular kedua kelenjar nodular mengakibatkan hiperplasi nodular. Penyebabnya adalah penyakit autoimun familial pada anak-anak atau dewasa muda (disebut displasia korteks multinodular berpigmen) dan hipersensitivitas terhadap gastric inhibitory polypeptide, mungkin sekunder terhadap peningkatan ekspresi reseptor untuk peptida di korteks adrenal. Penyebab terbanyak sindrom Cushing adalah iatrogenik pemberian steroid eksogen dengan berbagai alasan.
E. Gejala klinis
Mobilisasi jaringan ikat suportif perifer menyebabkan kelemaha otot dan kelelahanm osteoporosis, striae kulit, dan mudah berdarah di bawah kulit. Peningkatan glukoneogenesis hati dan resistensi insulin dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa. Hiperkortisolisme mendorong penumpukan jaringan adiposa di tempat-tempat tertentu khususnya wajah bagian atas (Moon face), daerah antara tulang belikat (Bufallo Hump) dan mesentrik (Obesitas Badan). Jarang, tumor episternal dan pelebaran mediastinum sekunder terhadap penumpukan lemak. Alasan untuk distribusi yang aneh dari jaringan adiposa ini belum diketahui, tetapi berhubungan dengan resistensi insulin dan/atau peningkatan kadar insulin. Wajah tampak pletorik, tanpa disertai peningkatan sel darah merah. Hipertensi sering terjadi dan bisa dijumopai perubahan emosional, mudah tersinggung, emosi labil, depresi berat, bingung atau psikosis. Pada wanita peningkatan kadar androgen adrenal menyebabkan acne, hirsutisme, dan oligomenorrea atau amenorrea, simtom yang lain seperti obesitas, hipertensi, osteoporosis, dan DM kurang membantu diagnosis. Sebaliknya tanda-tanda mudah berdarah, striae, miopati, dan virilisasi adalah lebih sugestif pada sindrom Cushing. Kecuali pada sindrom Cushing iatrogenik, kadar kortisol plasma dan urin meningkat. Kadang-kadang hipokalemia, dan alkalosis metabolik dijumpai, terutama dengan produksi ACTH ektopik.
F. Diagnosis
Diagnosis sindrom Cushing bergantung pada kadar produksi kortisol dan kegagalan menekan produksi kortisol secara normal bila diberikan deksametason.
Untuk skrining awal dilakukan ters supresi deksametason tengah malam. Pada kasus sulit (Obesitas), pengukuran kortisol bebas urin 24 jam juga bisa digunakan sebagai tes skrining awal. Bila kadar kortisol bebas urin lebih tinggi dari 275 nmol/dl (100 mikrogram/dL), diagnosis defenitif ditetapkan bila gagal menurunkan kortisol urin menuju ke <80nmol atau kortisol plasma turun ke <140nmol setelah tes supresi deksametason dosis-rendah standar (0,5 mg setiap 6 jam selama 48 jam). Langkah yang digunakan untuk membedakan pasien dengan ACTH secreting pituitary microadenoma atau hypothalamic pituitary disfunction dengan bentuk sindrom Cushing yang lain adalah dengan menentukan respon pengeluaran kortisol terhadap pemberian deksametason dosis tinggi (2 mg setiap 6 jam selama 2 hari).
Kadar ACTH plasma digunakan untuk membedakan berbagai penyebab sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab tergantung-ACTH dari tak tergantung-ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik , kadar ACTH bisa meningkat diatas 100 pmol/L (500pg/mL), dan kebanyakan pasien kadar ACTH berada di atas 40pmol/L (200pg/mL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hipothalamik pituitari, kadar ACTH berkisar dari 6-30pmol/L (30-150pg/mL)[normal <14pmol/L(<60pg/mL)]
Beberapa pemeriksaan tambahan seperti tes infus metirapon dan CRH, sedangkan pasien dengan tumor yang memproduksi ACTH ektopik tidak. Penggunaan tes infus CRH tidak memastikan karena jumlah penelitian yang telah dilakukan terbatas dan CRH tidak tersedia.
Diagnosis adenoma adrenal yang menghasilkan kortisol disangkatkan dengan peningkatan tidak proporsional kadar kortisol bebas basal urin dengan hanya perubahan sedang pada 17-ketosteroid urin atau DHEA sulfat plasma. Sekresi estrogen adrenal pada pasien ini biasanya menurun sehubungan dengan supresi ACTH yang diinduksi-kortisol dan involusi zona retikularis yang menghasilkan andrgogen.
Diagnosis karsinoma adrenal disangkatkan dengan massa abdomen yang teraba dan peningkatan nilai basal 17-ketosteroid urin dan DHEA sulfat plasma.
Evaluasi radiologik berupa CT scan bernilai untuk menemukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosis hiperplasia bilateral. Semua pasien hipersekresi ACTH hipofisis harus mengalami pemeriksaan pencitraan MRI scan hipofisis dengan bahan kontras gadolinium.
G. Pengobatan
a. Neoplasma Adrenal
Obat utama untuk pengobatan karsinoma kortikoadrenal adalah mitotan, isomer dari insektisida DDT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar kortisol plasma dan urin. Meskipun kerja sitotoksiknya relatif selektif untuk daerah korteks adrenal yang memproduksi glukokortikoid, zona glomerulosa bisa terganggu. Obat ini biasanya diberikan dengan dosis terbagi tiga sampai empat kali sehari, dengan dosis ditingkatkan secara bertahap menjadi 8 sampai 10g perhari. Semua pasien yang diobati dengan mitotan harus menjalani terapi pemulihan jangka lama.
b. Hiperplasia Bilateral
Terapi yang harus ditujukan untuk mengurangi kadar ACTH, pengobatan ideal adalah pengangkatan dengan menjalani eksplorasi bedah hipofisis via trans-sfenoidal dengan harapan menemukan adenoma. Pada banyak keadaan dianjurkan selective petrosal sinus venous sampling dan adrenalektomi total. Penghambatan steroidogenesis juga bisa diindikasikan pada subjek cushingoid berat sebelum intervensi pembedahan. Adrenalektomi kimiawi mungkin lebih unggul dengan pemberian penghambat steroidogenesis ketokonazol (600-1200mg/hari). Mitotan (2-3mg/hari) dan/atau penghambatan sintesis sterooid aminoglutetimid (1g/hari) dan metiraponi (2-3g/hari). Mifeperistone, suatu inhibitor kompetitif ikatan glukokortikoid terhadap reseptornya, bisa menjadi pilihan pengobatan.
H. Prognosis
Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan mempunyai prognosis baik dan tidak mungkin kekambuhan terjadi. Prognosis tergantung pada efek jangka lama dari kelebihan kortisol sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan osteoporosis. Prognosis karsinoma Adrenal adalah amat jelek, disamping pembedahan.
DAFTAR PUSTAKA
Arif Mansjoer, Suphohaita dan Wahyu Ika Wardhani, 2000, Kapita Selekta Kedokteran, Edisi Ketiga Jilid Kedua
Guyton & Hall. 2006. Medical Physiology Eleventh Edition. Philadelphia: Elsevier Saunders
Price, Sylvia A, Wilson, Lorraine M. 2006. Patofisiologi 2. Jakarta : EGC.
Robbins, Cotran, Kumar. 1996. Dasar Patologi Penyakit. Jakarta: EGC.
Sudoyo, Aru W, dkk (editor). 2006. Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi IV. Jakarta : Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UI.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar