Homeostasis Proliferatif pada Penuaan

Pada keadaan normal pergantian dan peremajaan sel akan terjadi sesuai kebutuhan melalui proliferasi sel dan apoptosis (kematian sel terprogram) di bawah pengaruh proto-onkogen dan gen supresor tumor. Regulasi apoptosis adalah untuk mempertahankan homeostasis normal, menjaga keseimbangan proliferasi dan kematian sel di dalam organ multiseluler.

 Hubungan antara selular aging dan aging pada keseluruhan organisme adalah kompleks. "Immortality" seluler penting bagi stem cell, tetapi suatu sel somatik "immortal" adalah kanker. Apoptosis adalah program bunuh diri se l- suatu kematian sel yang dikendalikan yang menyebabkan sel untuk disusutkan dan dihapuskan tanpa trauma jaringan berhubungan dengan inflamasi dengan kematian sel tak terkendalikan (necrosis). Apakah suatu sel mati dengan apoptosis atau necrosis secara kritis tergantung dari kehadiran atau ketidakhadiran ATP. Apoptosis dapat bermanfaat bagi organisme itu dengan penghapusan sel cacat dan melindungi dari kanker - atau dihubungkan dengan kondisi-kondisi berbahaya, seperti atherosclerosis danpenyakit neurogenerative. Selular Senescence (siklus sel permanen menangkap/menghentikan) dapat bermanfaat bagi organisma itu dengan mengurangi sifat mudah kena luka ke kanker, tetapi dapat juga berperan untuk penuaan – berhubungan dengan pembusukan jaringan.

Pada keadaan normal pergantian dan peremajaan sel akan terjadi sesuai kebutuhan melalui proliferasi sel dan apoptosis (kematian sel terprogram) di bawah pengaruh proto-onkogen dan gen supresor tumor. Regulasi apoptosis adalah untuk mempertahankan homeostasis normal, menjaga keseimbangan proliferasi dan kematian sel di dalam organ multiseluler.

 Hubungan antara selular aging dan aging pada keseluruhan organisme adalah kompleks. "Immortality" seluler penting bagi stem cell, tetapi suatu sel somatik "immortal" adalah kanker. Apoptosis adalah program bunuh diri se l- suatu kematian sel yang dikendalikan yang menyebabkan sel untuk disusutkan dan dihapuskan tanpa trauma jaringan berhubungan dengan inflamasi dengan kematian sel tak terkendalikan (necrosis). Apakah suatu sel mati dengan apoptosis atau necrosis secara kritis tergantung dari kehadiran atau ketidakhadiran ATP. Apoptosis dapat bermanfaat bagi organisme itu dengan penghapusan sel cacat dan melindungi dari kanker - atau dihubungkan dengan kondisi-kondisi berbahaya, seperti atherosclerosis danpenyakit neurogenerative. Selular Senescence (siklus sel permanen menangkap/menghentikan) dapat bermanfaat bagi organisma itu dengan mengurangi sifat mudah kena luka ke kanker, tetapi dapat juga berperan untuk penuaan – berhubungan dengan pembusukan jaringan.

Pada apoptosis, enzim proteolytic (khususnya caspases- Cysteine ASpartase ProteASES) memulai proses dari penurunan bertahap jumlah protein yang memuncak pada produksi dari sisa paket selular kecil. Apoptosis yang diaktifkan oleh suatu sinyal extracellular (Fas reseptor) mengaktifkan caspase 8, sedangkan apoptosis yang berkaitan dengan kerusakan intracellular mengaktifkan caspase 9. Kedua-duanya caspase 8 dan caspase 9 adalah pemrakarsa caspases yang dapat mengaktifkan caspase 3, yang merupakan effector caspase utama yang mempengaruhi apoptosis.

Tumor-Suppressor Protein P53 bisa merupakan suatu pemrakarsa kuat apoptosis, sedangkan Bcl-2 anti-apoptotic adalah suatu oncogene sebab mutasi di dalam gen meningkatkan ekspresi protein Bcl-2, dengan demikian melindungi sel kanker dari apoptosis. Terdapat "family" protein Bcl-2, seluruh dari proses sedikitnya memiliki seperempat Bcl-2 daerah homolog (BH1 ke BH4). Subfamily anti-apoptosis (yang meliputi Bcl-2, Mcl-1 dan Bcl-xL) mempunyai semua daerah homology, sedangkan subfamily pro-apoptotic (Bax, Bak, Bad, Bim, Bid, Bik, PUMA, Noxa, dll.) adalah semuanya kehilangan BH1. Bim, Bad, Bid, PUMA dan Noxa hanya berisi BH3. Dalam respon atas kerusakan DNA, PUMA (p53 Upregulated Mediator of Apoptosis) memediasi translokasi Bax ke mitokondria. Dalam respon atas kerusakan DNA protein p53 dapat menginduksi apoptosis dengan terus meningkatkan transkripsi protein BH3 saja. Anggota Anti-apoptotic Bcl-2 menstabilkan membran luar mitokondrial (mencegah pelepasan cytochrome-c) sedangkan anggota pro-apoptotic meningkatkan permeabilitas membran luar mitokondrial. Bax dan Bak dijauhkan dari permeabilitas membran luar mitokondria melalui hubungan dengan protein subfamily anti-apoptotic. Protein Bh-3 memicu apoptosis dengan menghambat hubungan protein subfamily anti-apoptotic dengan Bax dan Bak, dan (dalam kasus ini Bid & Bim) dengan secara langsung mengaktifkan Bax & Bak.

Jika Ca²⁺ intracelluar tinggi, p53 mungkin bypass sebab Ca²⁺ mitokondrial yang tinggi membuka Mitochondrial Permeability Transition Pore (MPTP) menyebabkan pelepasan energi (penurunan gradient proton membrane dalam), peningkatan produksi superoxide, produksi ATP menurun dan pelepasan cytochrome c pada cytosol yang mengaktifkan caspase 9. Caspase 9 mengaktifkan caspase 3 dan caspase 7 dengan pembentukan suatu apoptosome dengan cytochrome-c dan Apoptotic Protease Activating Factor−1 (APAF−1). Tekanan oxidatif, kerusakan DNA dan stress sel selain Ca²⁺ yang tinggi dapat memicu protein Bid untuk membentuk saluran Bax/Bak dan pelepasan cytochrome-c.

 Mitogen adalah agen yang mencetuskan mitosis (divisi sel). Faktor pertumbuhan adalah mitogen, tetapi stres dapat menjadi mitogenik juga. Walaupun proliferasi sel yang sangat aktif (mitosis) penting pada pertumbuhan dan perkembangan suatu organisme muda, pada suatu organisme lebih tua perkembangan dapat sering dihubungkan dengan inflamasi. Proliferasi pada binatang lebih tua dengan mudah berkembang ke arah kanker (hewan tak bertulang belakang yang berumur pendek pada umumnya mempunyai sel post-mitotic). Mitogen biasanya bertindak pada permukaan sel, dan sel memberi sinyal sebagai hasil rangsangan permukaan oleh Mitogen Activated Protein Kinases (MAPKs). (Kinase adalah suatu enzim yang memindahkan suatu fosfat kelompok ATP, GTP, ADP, dll, mnjadi suatu enzim, dengan demikian mengaktifkan enzim itu. Suatu phospatase mengerjakan kebalikan, menginkativasi enzim dengan pemindahan suatu kelompok fosfat). Jalur MAPK secara khas merupakan suatu rangkaian kinases yang mengaktifkan kinases lain.

Terdapat tiga family MAPKs: (1) Extracellular signal-Regulated Kinases (ERKs), (2) c−Jun N−terminal Kinases (JNKs) and (3) the p38 family of kinases. Family ERK berespon terhadap faktor pertumbuhan, menghasilkan proliferasi dan diferensiasi, sedangkan dua family lainnya berespon terhadap berbagai stres atau cytokines inflamasi yang dapat mengarahkan ke apoptosis atau proliferasi, tergantung pada jaringan dan rangsangan. Kinase inflamasi yang paling utama adalah p38. Activator Protein−1 (AP−1, suatu pengatur pertahanan hidup sel dan proliferasi) adalah suatu faktor transkripsi yang diaktifkan oleh baik  ERK maupun JNK. AP-1 dapat menjadi anti-apoptotic atau pro-apoptotic, tetapi paling sering anti-apoptotic (berhubungan dengan DNA-repair). Kehilangan ATM menuju ke arah stress AP-1 yang dimediasi oleh JNK.

Sel senescent (sel yang tidak lagi berploriferasi atau membagi respon atas faktor pertumbuhan atau mitogen) dapat berfungsi seperti elemen biasa, dapat menggambarkan jumlah dari karakteristik yang berbeda. Sebagian dari karakteristik ini, seperti peningkatan produksi radikal bebas, peningkatan kerusakan oxidatif, peningkatan kerusakan glycation dan penurunan ekspresi protein dapat dipastikan berkaitan dengan fakta bahwa sel senescent pada umumnya "tua". Sel senescent sepenuhnya kekurangan H1 histone  histone yang menyebabkan pemendekan urutan ke dua chromatin) dan berisi transkripsi silent heterchromatic foci dipercaya menindas gen proliferatif.

Tetapi akumulasi protein cacat mungki secara parsial disebabkan suatu penurunan regulasi  genetik dari aktivitas proteasome aktivitas yang berhubungan dengan fenotipe senescent. Walaupun faktor pertumbuhan (GFs) masih dapat mengaktifkan jalur Ras/Raf/MEK/ERK pada sel senescent, ERK bagian MAPKs gagal untuk masuk ke dalam inti sel, induksi c-fos yang menurun dan transkripsi Activator Protein−1 (AP−1) yang jauh lebih sedikit mampu berikatan dengan DNA. Aktivitas AP-1 aktivitas sebagai pengatur pertahanan hidup sel - proliferasi sangat dipengaruhi oleh konstituen AP-1.

Tergantung pada pengaruh dari factor transkripsi lain, c-fos dapat menyebabkan proliferasi, diferensiasi atau apoptosis selular. Serum Response Elements (SREs) mengatur ekspresi c-fos, yang diaktifkan oleh factor transkripsi Ternary Complex Factor (TCF) yang tidak dapat berikatan pada SRE tanpa Serum Response Factor (SRF).Protein C-Jun diaktifkan oleh Jun Kinase (JNK) MAPKs. Aktivitas JNK aktivitas paling dirangsang oleh cahaya UV, sedangkan ERKs paling dirangsang oleh faktor pertumbuhan. Peningkatan ekspresi c-Jun disebabkan oleh cahaya ultraviolet yang mengarahkan induksi AP-1 pada metalloproteinases ( collagenases) yang berperan untuk "photoaging" pada kulit.

Sel senescent resisten terhadap apoptosis, tidak sama dengan neuron postmitotik yang mengalami apoptosis menjadi neurodegenerasi. Sel senescent tidak hanya lebih sensitif pada sel injury, mereka mempunyai nucleus lebih besar dan lebih sedikit bentuk reguler. Fibroblas senescent mengeluarkan metalloproteinases yang menurunkan jumlah matriks collagen yang dikeluarkan oleh fibroblast normal. Fibroblas senescent juga mengeluarkan cytokines radang, seperti Interleukin-1 (IL1).

Suatu biomarker sel senescence akan memudahkan identifikasi dan studi sel senescent, seperti halnya mengarahkan untuk pembinasaan sel. Kandidat biomarker yang paling mejanjikan, ß- galactosidase, meningkat pada replicative senescence dan dapat ditaksir umur replicative secara in vitro. Tetapi ß- galactosidase selular juga ada dalam sel immortal dan dapat diinduksi dengan  mengarahkan sel ke hydrogen peroksida hidrogen.

Hal tersebut telah diusulkan bahwa program sel untuk apoptosis pada senesce mungkin bermakna untuk mengurangi kanker dan menghapuskan satu penyebab penuaan (aging).